Giovanni era stato iniziato alla dottrina teologica dal monaco Cosma, riscattato dalle mani dei pirati saraceni dal padre, logoteta, ossia governatore civile della popolazione greca sotto gli Arabi (carica che sarà anche di Giovanni). Intorno al 725 si era ritirato nel monastero di San Saba a Gerusalemme, dove aveva ricevuto l'ordinazione sacerdotale. Durante gli anni della lotta iconoclasta difese strenuamente la liceità delle immagini sacre e subì poi la curiosa sorte di essere scomunicato dopo morto, nel 754 (a Hieria), e riabilitato più tardi, al concilio di Nicea. Viene considerato l'ultimo grande Padre della Chiesa greca, colui che compì la sintesi della patristica orientale nell'opera intitolata Fonte della conoscenza, dove dopo aver trattato della Trinità, della creazione e dell'incarnazione, nel quarto libro Giovanni difende il culto delle immagini, sottolineandone il valore pedagogico e morale, e distinguendolo dall'idolatria. Le immagini furono proibite nell'Antico Testamento, ma dopo la venuta di Cristo hanno il ruolo di tramandare ai posteri lo straordinario evento del Dio che assume una natura di uomo

Molto discussa è l'attribuzione al Damasceno del celebre Romanzo di Barlaam e Joasaf, che è un adattamento greco della leggenda popolare di origine buddhistica. L'opera è un romanzo agiografico edificante che, sul fondo della vita di Buddha, inserisce elementi tratti dal mondo monastico e dalla polemica religiosa cristiana.

Ví si narra di un re che, per impedire il compimento delle predizioni degli astrologi, la conversione cioè del proprio figlio al cristianesimo, lo fa vivere isolato in uno splendido palazzo appositamente costruito, tra gioie e piaceri, lontano dalle miserie della vita. Ma nonostante queste misure precauzionali, la crudele tirannide del dolore giunge agli occhi e all'anima del giovane: l'impressione suscitatagli dalla visione di un malato, di un cieco, di un vecchio e, poi, di un morto determina la sua intima trasformazione che, attraverso l'incontro di un asceta cristiano, Barlaam, diventa conversione al cristianesimo. Né il padre riesce a mutare la decisione del figlio; alla fine anzi, si converte anche lui. Il principe, poi, si ritira nella solitudine del deserto, dove vive una vita da pio asceta fino alla morte. Le sue ossa seppellite in una magnifica chiesa operano grandi miracoli.

L'opera è una nuova testimonianza preziosa della grande capacità di sintesi e dí sincretismo, anche degli elementi più contrastanti, che il mondo bizantino riesce a operare e che ha ereditato dall'ellenismo: capacità che si manterrà soprattutto nella letteratura romanzesca. La leggenda buddhistica cristianizzata si diffuse nel mondo bizantino e passò anche nel mondo occidentale, trovando echi in opere letterarie e nelle arti figurative.