Capitolo primo
Il romanzo comincia nel passato, all'interno di una grotta dove vivono degli ominidi ancora non in grado di sopravvivere alle difficoltà quotidiane del cibo e degli attacchi di animali. Il protagonista è un ominide chiamato Guarda-la-Luna che un mattino viene risvegliato come gli altri ominidi da uno strano suono, un suono bellissimo che si propaga nell'aria. Egli esce dalla grotta per cercare di comprendere cosa sia ciò che ode, e a poca distanza vede davanti a sé un oggetto che non aveva mai visto, un monolite nero. Il primo timore per l'oggetto estraneo si sopisce quando si accorge assieme agli altri che il monolite non è in grado di fare del male, così si avvicina e lo tocca. Il giorno dopo, cessato anche il suono l'oggetto è ancora lì, adesso non infonde più timore a nessuno, anzi esso viene quasi ignorato. Ma è la sua presenza a infondere in quegli ominidi una percezione nuova di sé, comandata da un'oscuro messaggio mentale. Così quel gruppo di ominidi cominciò a fare delle azioni apparentemente strane, come quella di prendere dell'erba e intrecciarla, o di usare un bastone e batterlo contro gli oggetti. Lo stesso comando proveniente da monolite spinse l'azione verso un uso migliore del nuovo mezzo, quando subirnono un giorno l'attacco di una bestia, invece di rifugiarsi nella grotta come sempre faceva Guarda-la-Luna decise di affrontarla con il bastone. La bestia dopo essere balzata verso di lui fu colpita ripetutamente con il bastone da Guarda-la-Luna, finendo col giacere per terra priva di vita. A questa azione gli onimidi rivali che assistettero alla scena si intimorirono per la presenza di un valoroso combattente che riusciva a sconfiggere i predatori. Da quel giorno quindi essi non dovettero più soffrire la fame, affinando le tecniche di caccia e scacciando i nemici. Grazie a queste conquiste il monolite d'un tratto sparì...


Capitolo secondo
Il romanzo a questo punto cambia epoca, spostandosi nel futuro. Il dottor Heywood Floyd si accingeva ad abbandonare la Terra per un viaggio di trasferimento sulla Luna. Dopo una lunga descrizione del volo, della raggiunta assenza di gravità in orbita, all'interno di una stazione spaziale intermedia, e del proseguo del viaggio con un'altra astronave diretta verso la Luna, il romanzo comincia a soffermarsi sulle cause dell'oscuro viaggio. Il dottor Floyd è stato richiamato sulla Luna per occuparsi del problema della quarantena lunare. A fronte di cause non specificate fu ordinata la quarantena per i viaggi lunari, la causa di questo blocco fu spiegata al dottore a causa del ritrovamento di un monolite nero all'interno del cratere Ticho. Il monolite fu scoperto a causa delle sue emissioni magnetiche, una volta dissepolto da uno strato di terra lunare emise ulteriori segnali nel momento stesso in cui fu scoperto dalla Terra: da quel momento nessun altro segnale. Gli scienziati lunari scoprirono una possibile datazione di più di tre milioni di anni, e una superficie di lavorazione del tutto perfetta. Le caratteristiche del monolite hanno fatto pensare alla possibilità che civiltà extraterrestri abbiano posto quel monolite "a guardia" sulla Luna, essendo impossibile supporre un intervento umano così datato. Nel proseguire gli studi si è scoperto che la direzione dei segnali emessi dal monolite era orientata verso il satellite di Saturno, Giapeto.


Capitolo terzo
La narrazione si sposta all'interno dell'astronave Discovery, partita dalla Terra da appena trenta giorni. A bordo vi era un equipaggio di sei uomini, quattro in stato di ibernazione e due: il dottor David Bowman e il dottor Frank Poole, ad alternarsi nel comando della nave con turni di dodici ore. Ma il vero controllore della missione è il computer di ultima generazione Hal 9000. Questo calcolatore controllava l'intera nave e aiutava i due astronauti nel raggiungimento della missione, ossia raggiungere Saturno e successivamente il suo satellite Giapeto. Ma nel corso del viaggio Hal accusa strani comportamenti, richiamando l'attenzione su una scheda apparentemente guasta che aveva riposizionato erroneamente l'antenna rispetto la Terra, facendo cadere le comunicazioni. Dopo un'attività extraveicolare viene prelevata la scheda, ma all'analisi si rileva funzionante. I due astronauti a questo punto si insospettiscono, e quando avverrà per la seconda volta la medesima segnalazione avviene la tragedia. Poole esce per tornare ad effettuare un controllo, ma muore nello spazio a causa di un imprevisto comando omicida di Hal. Inoltre i ponti della nave vengono depressurizzati dall'apertura dei portelli e gli altri scienziati ibernati uccisi dal blocco volontario di Hal delle attività vitali. Bowman a questo punto comprende che l'unica via di salvezza per lui è quella di escludere Hal dai comandi della nave: ripristinata la pressurizzazione e disattivato il computer centrale, ripristina le comunicazioni con la Terra.
Il viaggio così prosegue in solitaria verso Giapeto. Dalla Terra intanto viene inviato un filmato in cui viene svelata la ragione del suo viaggio, fino a quel momento ignota. Da Giapeto provengono il fascio di onde elettromagnetiche che comunicano col monolite trovato sulla Luna.

Raggiunto Giapeto Bowman decide di uscire dall'astronave per avvicinarsi alla superficie, ma si accorge della presenza di un monolite nero enorme per dimensioni. A quel punto Bowman attratto dalla visione viene risucchiato da un tunnel di luce che lo trasporta in un'altra dimensione, una porta delle stelle che lo fa apparire in un angolo remoto della galassia. Davanti a sé egli vede una stella doppia, poi la superficie di un pianeta che si avvicina finché atterra ritrovandosi improvvisamente all'interno di una stanza in stile vittoriano. Egli esce dal veicolo stupito, si toglie la tuta e osserva la presenza di mobili e persino di un telefono. L'ambiente è una copia, un falso posto probabilmente da creature intelligenti che osservano i comportamenti dell'astronauta, pensa Bowman. Si addormenta nel letto, poi al risveglio comincia a scorrere il suo tempo al contrario, rievocando tutti gli eventi occorsi sino a tornare bambino... È qui che si chiude il romanzo nell'interrogativo di ciò che è avvenuto e del significato degli eventi occorsi all'astronauta.

Arthur Charles Clarke