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1 - Professor Dulbecco, prima di costruire l'avventura
scientifica e umana di quello che è stato chiamato il "Progetto
Genoma", vuole dare una definizione di "Progetto Genoma"?
Per definire il "Progetto Genoma", bisogna definire il genoma. Il
genoma è l'insieme dei geni di un essere qualunque, sia che sia un
virus, sia che sia un uomo. Questo vuol significa che in alcuni casi
il genoma sarà molto grande, contiene molti geni, come il nostro, che
ne contiene forse centomila, mentre il virus ne ha uno molto piccolo,
che può essere limitato magari a tre. Perciò “Progetto Genoma”
fondamentalmente significa arrivare alla conoscenza completa dei
nostri geni e dei geni di qualunque specie. Si cominciò a lavorare,
sperimentalmente, a questo progetto verso l' '87, anzi forse il primo
lavoro è stato cominciato qui in Italia, perchè io ne sono diventato
il coordinatore e avevamo cominciato subito. Ma, al giorno d'oggi,
tutti i paesi avanzati della scienza partecipano a questo progetto.
All'inizio in Italia il progetto è partito perchè il professor
Rossi-Bernardi, che era Presidente del C.N.R. a quel tempo - lui aveva
partecipato ad un meeting a Washington, negli Stati Uniti, dove io
avevo presentato questa idea - e a lui è parso interessante e quindi è
stato lui, effettivamente, che ha promosso sia la mia partecipazione
che l'inizio del progetto stesso.
2 - Esaminiamo ora attentamente gli aspetti scientifici del
"Progetto Genoma".
Questo progetto è molto complicato, perchè bisogna andare a leggere il
messaggio contenuto in questa lunghissima molecola di DNA, che
contiene qualcosa come tre miliardi di lettere che sono effettivamente
le basi del DNA, di cui ce ne sono quattro tipi. Perciò abbiamo a che
fare con un linguaggio di sole quattro lettere. Malgrado questo, il
linguaggio è molto complicato. Per leggere questo linguaggio, si deve
operare in due fasi. La prima fase è quella di stabilire dei punti di
riferimento sopra questa stringa di DNA, che è molto, molto lunga, e
questo è quello che si chiama la "mappa". Ci sono due tipi di mappe.
In fondo le mappe corrispondono più o meno a quello che noi pensiamo
essere la mappa di una strada: abbiamo una linea su cui si trovano dei
punti di riferimento, perciò questa è la mappa. La linea è il DNA.
Allora quali sono i punti di riferimento? Abbiamo di due tipi di punti
di riferimento, per cui si parla di mappa genetica e mappa fisica.
Nella mappa genetica i punti di riferimento sono delle caratteristiche
del DNA che si possono inserire in quella che è la funzione genetica
stessa del DNA. Queste caratteristiche del DNA sono dei punti dove la
sequenza, l'ordine delle basi differisce molto da un individuo
all'altro. In generale, nel DNA ci sono poche differenze tra gli
individui ma in questi punti le differenze sono forti. Anche se
prendiamo anche due fratelli, è probabile che essi differiscano in
quel particolare punto. Questa è la cosa importante. Si va a cercare
un mucchio di questi "polimorfismi", come vengono chiamati, e ciascuno
di questi viene inserito in una sequenza che lo rende riconoscibile,
per cui noi possiamo dire: polimorfismo numero uno, numero due, numero
tre, e abbiamo la possibilità di identificarli. Questi polimorfismi li
conosciamo individualmente e conosciamo anche la distanza tra di loro,
che è espressa però come distanza in termine di "unità di
ricombinazione" cioè di scambio. Se abbiamo un pezzo di DNA, un
cromosoma, e abbiamo due di questi polimorfismi, se essi sono molto
vicini, la possibilità di scambio è molto piccola, se sono molto
lontani, invece, la possibilità di scambio è molto maggiore. Se questi
si possono misurare allora abbiamo la distanza tra questi
polimorfismi. Pertanto è questa la "mappa genetica". Si chiama
genetica perchè è basata sulla stessa metodologia di misura delle
distanze su cui la genetica è basata tradizionalmente, cioè la
ricombinazione. Invece la mappa fisica è, come dice la parola,
risultata da un mucchio di frammenti del DNA, cioè pezzetti veramente
fisici, che sono fatti in maniera tale che siano parzialmente
sovrapponibili. La sovrapposizione è necessaria, perchè questo
permette di metterli in ordine, perchè quando essi vengono dal DNA non
si sa da dove vengano, ma se si sovrappongono, vuol dire che sono
contigui, cioè che hanno qualche cosa in comune. Con questo metodo è
possibile orientare un gran numero di frammenti in una mappa continua.
Questa è la "mappa fisica", perchè la distanza di due punti su questa
mappa è data dall'ordine del numero delle basi del DNA, perciò è una
quantità fisica. Le due mappe si possono portare in sincronia,
diciamo, perchè è possibile prendere, per esempio, uno dei
polimorfismi della mappa genetica e localizzarlo sulla mappa fisica,
in modo da dare congruenza alle due mappe.
3 - Come è stato possibile, professore, giungere a identificare
queste due mappe?
Questo è un lavoro che deriva dalla conoscenza dell'ingegneria
genetica, di cui già si sapeva molto, quando il progetto è cominciato.
Per esempio, i polimorfismi si conoscevano già perchè ci sono degli
enzimi, che tagliano il DNA quando ci son delle sequenze ben
determinate, per cui, dato un pezzo di DNA, lo tagliano generalmente
in un numero caratteristico di pezzi, con lunghezza diversa, ma in
numero costante, e ciascun pezzo è sempre lo stesso in DNA diversi.
Però, alcune volte, ci sono delle differenze nei punti dove l'enzima
taglia. Allora, se ci sono differenze in uno di questi punti, quel DNA
lì non sarà più tagliato, e allora, invece di fare due pezzi piccoli,
ne fa uno grande. Perciò questi sono i primi polimorfismi. Quelli che
si adoperano adesso sono diversi, sono risultati dallo studio del DNA
che ha dimostrato che ci sono delle zone, dove ci sono delle
ripetizioni di basi, che sono piccoli gruppi di basi, spesso due, per
esempio CA; in questo caso sarebbe CA, CA, CA, e questo CA viene
ripetuto un numero di volte, che può variare, a secondo dei posti, da
dieci a cento e dunque c'è grande variabilità. Per la natura stessa di
queste sequenze, esse facilmente vanno incontro a variazioni di
numero, che naturalmente non è che siano continue, perchè altrimenti
non avrebbero nessun significato, ma sono abbastanza frequenti, per
cui in una popolazione, anche in una famiglia, due persone, anche
parenti, fratelli, si possono avere delle differenze. Si adopera
questo come punto di riferimento, perchè ci vogliono dei polimorfismi
che siano disuguali con frequenza alta, poichè, altrimenti, non
potrebbero essere utilizzati. Voglio spiegare perchè ci sono necessari
questi polimorfismi. Per la ricerca dei geni, uno dei metodi
tradizionali è lo studio di famiglie dove c'è una malattia ereditaria.
In questa famiglia, generalmente, ci sono delle persone che sono
affette dalla malattia ed altre che non lo sono. Quello che si fa è
andare a studiare il DNA di queste persone, cercando di identificare
qualche particolarità del DNA con la presenza o meno della malattia.
Per cui bisogna avere un gran numero di polimorfismi, perchè se ne
avessimo solo pochi, la possibilità di trovarne uno associato alla
presenza della malattia, sarebbe minimo. Questo è rapportato ad uno
sforzo, specialmente in un laboratorio di Parigi, teso
all'identificazione di un grande numero di questi polimorfismi, che
vengono chiamati microsatelliti per ragioni, diciamo, storiche. Adesso
se ne conoscono, mi pare, nell'ultimo numero che ho letto, qualcosa
come 5.300. Vede, con cinquemila, o, se fossero seimila, essendo
cinque miliardi le basi, vuol dire che in media la distanza fra due
polimorfismi è cinquecentomila basi. Questo sembra un gran numero, ma
in effetti per il lavoro che si deve fare è un numero già possibile.
4 - Ricostruiamo però la vicenda del "Progetto Genoma" prima
dell''85. Arriviamo all'antefatto e soprattutto arriviamo alle
ricerche che Lei ha condotto precedentemente e a quelle scoperte
scientifiche, a cui Lei era giunto, grazie alle quali poi conseguì
anche il premio Nobel.
Se vogliamo vedere la connessione diretta, bisognerebbe riferirsi a un
articolo, che è stato il primo articolo scritto su questo argomento,
che io ho pubblicato nel 1986 su di una rivista americana. In questo
articolo io partivo dal mio lavoro, dalla mia esperienza, nella
ricerca sul cancro. Dicevo: si vede che le cellule del cancro hanno
delle diversità genetiche molto importanti rispetto alle cellule
normali, però non sappiamo quali siano. La ragione per cui non
sappiamo quali siano è perchè non conosciamo niente dei nostri geni; e
cercare di scoprire le differenze genetiche tra cellule di cui non si
sa niente non è possibile. Se vogliamo arrivare a quel punto lì, che
sarebbe un punto molto importante per una ricerca sul cancro, bisogna
che cominciamo a studiare, in maniera molto sistematica, i nostri
geni. Perciò vede, io sono arrivato a questo punto a partire dalla mia
ricerca precedente, che è una ricerca sul cancro. In fondo io credo
che nella vita di uno scienziato ci sono sempre dei punti di attacco,
perchè direi che di scienziati ce ne so due tipi. Ci son quelli che
partono con un certo argomento e continuano sempre nello stesso
argomento, arricchendolo naturalmente sempre. Ce ne sono altri invece
che sembrano saltare da un argomento all'altro, ma, invece, se si va a
vedere, è vero che saltano, ma la continuità c'è sempre. Ed è lo
stesso in questo caso. Vede, di salti io ne ho fatti parecchi, perchè
ho cominciato quand'ero all'Università di Torino, studiando culture di
tessuti. Poi sono andato negli Stati Uniti, ho studiato i virus dei
batteri, i "batteriofagi". Lì non c'era nessuna connessione, era
semplicemente che in un ambiente si studiava una cosa, nell'altro si
studiava l'altra? Però dai virus, dai batteri io sono rapidamente
passato ai virus degli organismi superiori, dell'uomo, di certi
animali. Questo lo potevo fare, perchè lì veniva fuori il mio passato,
con le culture dei tessuti, perchè allora c'era bisogno della cultura
dei tessuti. Così si vede la mia duplice esperienza: culture e virus,
si abbinavano sui virus che crescono nelle culture. Dopo sono passato
al cancro. Di nuovo, perchè? Perchè il cancro, in quel momento lì
specialmente, si studiava specialmente bene in cultura. C'erano dei
virus, che producono cancro negli animali. Io e pochi altri, abbiamo
adottato questo sistema delle culture per poterlo studiare bene. E’
stato necessario perchè diversamente sarebbe stato impossibile. Da lì,
come entrano i geni? I geni entrano perchè questi virus, da principio,
si studiavano come agenti che producono il cancro, ma come processo
nessuno ne aveva la più lontana idea. Allora, io pensavo che, se
questo virus, che è piccolo, che ha pochi geni, se può provocare il
cancro, vuol dire che ha qualche cosa nei suoi geni che può favorire o
provocare cancro. Così ci siamo messi a studiare i geni di questi
virus e da lì è venuta fuori la connessione tra i geni e il "Progetto
Genoma".
5 - Fermiamoci un momento su queste ricerche che Lei appunto
conduceva, come ci ricordava, sul cancro degli animali. Qual è il
meccanismo, sotto il profilo scientifico, che Lei scoprì, che poi
appunto come ci ha raccontato, Le aprì la strada all'intuizione verso
il "Progetto Genoma"? Quale meccanismo riuscì a svelare?
Questa idea che i geni potessero essere coinvolti nel cancro non
esisteva a quell'epoca. Io ho pensato di mettermi a studiare un virus
piccolo, che provocava il cancro nei topi. Abbiamo adattato questo
virus a delle culture, in maniera che queste culture venivano
trasformate, venivano cambiate. Se si prendevano queste cellule
cambiate e se si mettevano nell'animale esse crescevano formando un
tumore. Dunque, avevamo lì il metodo sperimentale adatto. Poi ci siamo
messi a studiare. Insomma si vedeva, con questi virus , che esso
entrava nella cellula, la cellula veniva alterata e sembrava che il
virus sparisse, che non ci fosse più, non c'era più traccia di questo
virus. Per cui, non si sapeva più cosa succedesse. Allora ho pensato:
c'è un collegamento alla mia esperienza precedente con questi
batteriofagi; c'è uno dei batteriofagi che fa qualcosa di simile nei
batteri. Il batteriofago naturalmente è una cosa che si studia molto
bene ed era già conosciuto molto di più; in questo batteriofago si era
già visto che la ragione per cui il batteriofago entrava nella cellula
e poi spariva, era data dal fatto che i geni del batteriofago si
inserivano tra i geni della cellula e stavano lì, latenti, finchè
qualche cosa succedeva e li riattivava. L'idea era questa. Dicevo:
probabilmente è un fenomeno simile, andiamo a studiare i geni del
virus nella cellula. Lì risiedeva la maggiore difficoltà da superare
perchè la biologia molecolare nelle cellule umane e di animali, non
esisteva ancora. Bisognava crearla. E l'abbiamo creata. Ci siamo messi
a studiare e, forse, le scoperte fondamentali sono state due. Una è
che, quando il DNA del virus entra nella cellula, quello si va a
inserire tra i geni del virus, tra i geni della cellula. Allora la
cellula apparentemente non ce l'ha più dentro il virus, ma invece ce
l'ha. Ed è certo che il virus ha un'azione molto più limitata. Non si
moltiplica, ma fa la sua azione cambiando la cellula. L'altra cosa
importante è stata dimostrare che questa proprietà era una proprietà
inerente a certi geni del virus, non a tutto il virus, ma a certi geni
del virus. Per cui si è potuto connettere, uno a uno, questa proprietà
a un’alterazione cancerosa e all’azione di questi geni. Perciò questa
in fondo è stata la scoperta fondamentale. L’animale ci ha offerto il
metodo per studiare il processo del cancro, ma noi l' abbiamo
trasferito alle culture, perchè, se avessimo avuto solo gli animali
non avremmo potuto far niente. Vede, quando si mette il virus
nell'animale, esso infetta certe cellule, ma non altre. Le cellule
infette sono poche, non si potrebbe fare nulla. Invece, quando si
lavora con queste colture si possono infettare tutte le cellule, in
modo che siano tutte uniformemente infettate e che rispondano in modo
uniforme. Allora si possono fare gli esperimenti.
Il "Progetto Genoma", interessa tutta la vita, perchè tutti gli esseri
viventi hanno un genoma. Difatti, al giorno d'oggi, ci sono degli
esseri viventi su cui il lavoro è concentrato più che in altri: l'uomo
naturalmente, il topo, certi moscerini della frutta, la drosofila, che
è stata tradizionalmente usata per lo studio della genetica già da
molti anni, il lievito, certi batteri, certi virus. Nelle piante,
specialmente l’ "araba idopsis italiana", che è usata perchè è una
pianta che si riproduce abbastanza in fretta, molto usata per lavoro
sperimentale; poi ce ne sono anche altri: il riso, per ragioni
agricole, e perciò c'è un gran numero di oggetti di questa ricerca. A
lume di ragione si può anche vedere il fatto che i geni, sebbene in
organismi così diversi, non sono poi molto diversi, perchè, in fondo,
l'evoluzione di tutti gli organismi viventi parte da un punto comune e
poi da lì si dirama, si arricchisce continuamente; ma i geni che erano
presenti negli organismi più semplici, sono ancora presenti in quelli
più complessi. Mi si faceva un esempio, diciamo molto bello: i geni
che regolano la moltiplicazione delle cellule nel nostro corpo sono
quasi esattamente gli stessi che regolano la moltiplicazione nel
lievito. Dunque, vede: da un organismo unicellulare a un organismo
complesso come il nostro, i geni si sono conservati.
6 - Una volta giunti a questa scoperta, che, come Lei sottolineava,
è stata di grande rilevanza, come si è giunti - ricostruiamo il
percorso scientifico - all'elaborazione del discorso "Progetto
Genoma"?
Da quel lavoro lì è venuto fuori un allargamento enorme delle vedute e
della possibilità di sperimentazione. Estendendo quella che era una
biologia ristretta, diciamo, ai batteri e a certi virus, estendendola
anche alle cellule animali. Per cui moltissimi problemi, che prima non
erano attaccabili, diventavano attaccabili. Infatti, per dare una
prova di questo, far vedere quale fosse l'impatto di questo
cambiamento, io posso ricordare che tra le persone che hanno lavorato
con me, ci sono quattro premi Nobel e uno era un mio studente quando
io cominciavo questo lavoro ma purtroppo è morto. L'altro è David
Baltimore che lavora ancora adesso. Scienziato bravissimo, anche lui
nel periodo iniziale. Poi dopo queste scoperte ne sono venuti altri
due, uno era Tonegawa, che è “RMT” negli Stati Uniti, che ha usato le
tecniche che io avevo cominciato a sviluppare per far capire come
funziona il sistema immunitario - una cosa molto importante -, l'altro
è Paul Borg. Paul Borg è stato l'iniziatore dell'ingegneria genetica e
lui lavorava nel mio laboratorio quando ha fatto questa scoperta.
Perciò, vede, abbiamo detto: abbiamo lavorato coi batteri, coi virus
abbastanza, adesso occupiamoci dei geni dell'uomo, delle cellule
umane, animali, eccetera, perchè è lì che ci sono i veri problemi. E
qui allora si vede il passaggio al genoma, perchè quello è la
generalizzazione, diciamo, di questo tipo di direzione.
7 - Vediamo innanzi tutto quali sono stati i risultati raggiunti
fino ad ora e poi diamo uno sguardo a quello che sarà lo scenario
futuro del "Progetto Genoma".
Abbiamo parlato di mappe. Quello che è successo è che, come Le ho
detto, la "mappa genetica" è completa. La "mappa fisica", che consiste
in una serie di filamenti, o frammenti, questa è, direi, al 75%
completa, che è una cosa già molto notevole. Perciò il progresso in
questo campo è stato veramente straordinario. Io non credo che in
partenza le aspettative fossero così ottimistiche. I fatti hanno
superato il nostro ottimismo. Quello che rimane da fare, che è
veramente la parte principale, perchè le mappe ci danno
l'infrastruttura, è che noi vogliamo i geni. Per trovare i geni,
abbiamo bisogno di questa infrastruttura. Il lavoro adesso
fondamentalmente si concentra sulla scoperta dei geni e sulla
caratterizzazione delle loro funzioni. La scoperta dei geni va avanti
in modi diversi. Ho già parlato brevemente della scoperta, usando le
famiglie e cercando di correlare il fenotipo della malattia genetica
con i polimorfismi. Questo è molto importante. Ci sono dei mezzi molto
più diretti, perchè al giorno d'oggi, per esempio - questo è stato un
altro grande contributo, un altro grande successo di questo progetto -
si sono isolati. Quelli si chiamano i "messaggeri". I "messaggeri"
vuol dire questo: che il gene, quando funziona, all'ultimo deve
ordinare alla cellula di fare una proteina. Le proteine sono le
molecole che fanno tutto nel nostro corpo. I geni sono le informazioni
per le proteine. Per fare questo, il gene costruisce una molecola
intermedia che si chiama il "messaggero". Questo "messaggero" è fatto
di RNA, invece che di DNA. L'RNA è molto simile, insomma il linguaggio
è lo stesso. Però questo "messaggero" si muove dal nucleo della
cellula al citoplasma. Allora è possibile isolare questo "messaggero"
completamente e indipendentemente dal DNA. Ogni "messaggero"
rappresenta un gene, per cui se si prendono "messaggeri" diversi si ha
la descrizione, diciamo così, di geni diversi. Questo è stato fatto
negli Stati Uniti, specialmente al giorno d'oggi, per moltissimi di
questi frammenti, che in fondo non si isolano tutti ma solo, di
ciascuno, un piccolo frammento. Di questi frammenti ce ne sono a
disposizione più di centomila. Il bello è che tutti questi frammenti,
le basi, la sequenza di base di ciascuno di questi frammenti, è in
banche dati a cui ciascun ricercatore ha accesso. Siccome ognuno di
questi frammenti corrisponde a un gene, allora un mezzo per scoprire i
geni, è pescare su questi frammenti e andare a vedere a quale gene
corrispondono. Questo è il processo che si sta facendo e molto, molto
attivamente. Insomma ci sono altri vuoti, altri vuoti, basati sulla
sequenza completa del DNA. Però questo è molto lento, molto
complicato, molto difficile, anche perchè il DNA umano ha solo il 3%
del DNA di geni. Il resto non lo è. Allora, facendo una sequenza
indiscriminata si ottengono un mucchio di cose che non hanno
interesse. Però anche quello è servito. E’ possibile analizzarle in
una sequenza e andare a vedere dove sono i geni, perlomeno con un’alta
probabilità identificarli. Questi sono risultati molto notevoli e
questa scoperta dei geni continua. Direi che, al giorno d'oggi, si
scoprono probabilmente un migliaio di nuovi geni all'anno. Di geni ce
ne sono centomila. Questo vorrebbe dire: ci vogliono cento anni? No,
non ci vogliono cento anni, perchè, man mano che il lavoro procede,
diventa sempre più facile. Questo è per la struttura stessa dei geni.
Perchè molti geni hanno qualche cosa in comune. Se se ne scopre uno,
da questo se ne va a raggiungere dieci, venti, trenta, perchè ci sono
famiglie che hanno delle somiglianze in modo che è possibile passare
dall'uno all'altro. Per cui io penso che in una diecina d'anni la gran
maggioranza dei geni sarà scoperta.
Diverse difficoltà scientifiche, oltre al dato oggettivo, quello
temporale, si frappongono alla realizzazione definitiva del progetto:
difficoltà scientifiche che sono difficoltà tecnologiche. Per esempio,
per determinare l'ordine delle basi, che, insomma, in ogni caso, deve
esser fatto, anche se non viene fatto su larga scala. Questa
determinazione è tecnologicamente complessa e ci vuole parecchio
tempo. Per fare un esempio: un ricercatore, che lavori a tempo pieno,
può determinare forse mille basi al giorno. Se si pensa che ci sono
tre miliardi di basi ci vorrebbero tre milioni di giorni a farlo così,
se si dovesse far tutto. Insomma è evidente che questo è un campo in
cui bisogna migliorare la tecnologia e già ci sono molte persone
interessate a migliorarla e io penso che si avranno certo dei
risultati importanti. Uno degli aspetti di questa tecnologia è che ci
sono sempre molte, molte operazioni da fare e queste operazioni sono
sempre le stesse, ripetitive. Per cui si è già sviluppato un certo
grado di automazione, ma ce ne vorrà ancora di più per potere
raggiungere una velocità adeguata per arrivare a risultati. Perciò
direi che le difficoltà maggiori che io vedo, sono di questo tipo: non
credo che ci siano difficoltà concettuali. Ci sono dei punti del DNA
che son difficili da studiare, per ragioni che non si conoscono bene,
ma penso che man mano che si capisce di più del DNA, della sua
organizzazione, anche questi cederanno e sarà possibile andare avanti.
Direi che queste sono le difficoltà scientifiche.
8 - Le forze in campo di questo progetto - Lei diceva prima, che in
qualche modo è un progetto, uno studio sulla vita - richiedono quindi
l'intervento di medici, ma non soltanto, di biologi naturalmente,
biologi molecolari, ma anche di matematici e di fisici. Quindi un
progetto che ingloba, che chiama all'appello le discipline
scientifiche tutte insieme?
Sì. Vede, per esempio, i medici sono coinvolti perchè, quando studiano
le malattie ereditarie devono fare la diagnosi prima di tutto, e tante
volte non è facile fare la diagnosi di una malattia ereditaria. Ci
sono certe malattie che possono confondersi con altre. Questo è un
punto. Poi la biologia molecolare, è direi, quella più sotto
controllo. Quando si hanno le sequenze, bisogna analizzare le
sequenze, e lì ci vuole la matematica, l'informatica; infatti questo è
uno studio che è fatto da fisici e matematici, che possono farlo,
perchè è una cosa molto complessa. Anche i fisici sono importanti per
fornire metodi di lavoro. Per esempio, ci sono dei metodi come la
spettroscopia di massa, che è un metodo puramente scientifico,
puramente fisico, che è molto importante per separare dei frammenti,
per misurare le dimensioni del DNA, per stabilire la forma delle
proteine, eccetera. I chimici devono contribuire, specialmente nello
studio delle proteine, perchè le proteine sono veramente, direi al
girono d'oggi, l'elemento chiave. La ragione è questa: quando c'è
un'alterazione del DNA, questa alterazione si riflette sulla proteina;
e se c'è una malattia, dovuta ad un gene che non funziona, questa
malattia si presenta perchè un certo tipo di proteina non funziona. Le
proteine sono complicate perchè sono filamenti. Il DNA è un filamento
e la proteina è un filamento, fatto con pezzi diversi, che però, se
fosse solo un filamento, non avrebbe nessuna funzione; per avere
funzione deve aggomitolarsi in maniera tale che, se ci sono punti
diversi che nel filamento sono molto lontani, ma nella proteina sono
molto vicini, allora questi collaborano e lavorano insieme. Dunque lì
c'è molto lavoro da fare, che sarà fatto da fisici, da chimici, da
persone coinvolte nei metodi della determinazione delle strutture.
Questo credo che sia una cosa molto importante, perchè le possibilità
di terapia del futuro dipenderanno molto dalla conoscenza e dalla
comprensione del funzionamento delle proteine.
9 - Quali sono le finalità del "Progetto Genoma", quali le
implicazioni e quali anche le applicazioni, quelle già, in qualche
modo conseguite e quelle invece che si andranno a conseguire con il
tempo?
Prima di tutto c'è il problema di conoscenza; se vogliamo conoscere
noi stessi, come il filosofo greco ci raccomandava, al giorno d'oggi è
chiaro quello che dobbiamo fare conoscendo i geni. Lei sa che ci sono
già degli studi che dicono che anche il nostro comportamento è
fortemente influenzato dai geni. Perciò noi non siamo altro che
l'espressione dei nostri geni. Come conoscenza dunque questa è una
cosa di grandissimo valore, di grandissima importanza. Poi si passa
alle possibili applicazioni, per esempio alla medicina. Nella medicina
ci sono le malattie ereditarie. Alcune di queste, molte di queste,
sono malattie terribili. Quando un bambino nasce con una malattia
ereditaria, il più delle volte nessuno lo aveva previsto. Questo
bambino nasce così. Perchè? Perchè per caso due geni cattivi, che
erano presenti l'uno nel padre, l'altro nella madre, si sono messi
insieme e hanno prodotto la malattia. Allora si pensa: ma se
conosciamo i geni perchè non possiamo evitare la malattia, prevenirla,
facendo la diagnosi di questi geni alterati in persone normali? Questo
è un progetto di grande importanza. Al giorno d'oggi, noi pensiamo che
non è possibile farlo su tutti, perchè il progetto è troppo grande,
nessun paese se lo potrebbe permettere semplicemente perchè ognuno di
noi contiene quattro o cinque o sei geni, che sono di questo tipo.
Perciò bisognerebbe analizzare i geni di tutti gli individui.
Impossibile. Ma invece questo si può fare per gruppi o persone che
sono a rischio. E quali sono queste? Sono di due tipi: uno, sono i
parenti di una persona, che ha già la malattia ereditaria. Questo vuol
dire che quel particolare gene era presente e, insomma, si può perciò
puntare a quel particolare gene. L’altro sono dei gruppi in cui certe
malattie ereditarie sono molto frequenti. Ce ne sono due di questi,
bene identificati: un gruppo è quello delle popolazioni mediterranee,
dove la "talassemia" è frequente - è il caso della Sardegna. Allora lì
è possibile andare a vedere quando un bambino nasce, o anche prima che
nasca, se ha il gene della "talassemia" o tutte e due i geni; l'altro
gruppo è quello della popolazione degli ebrei askenazi, che hanno la
cosiddetta “malattia di Tay-Sachs”, una malattia del sistema nervoso,
terribile. Adesso in queste due popolazioni, si va alla ricerca di
individui che hanno i geni, ma sono normali, cosiddetti "portatori
sani”, in modo che se due persone sanno di essere portatori dello
stesso gene, cercheranno di non aver figli, o, se devono aver figli,
faranno l'analisi del prodotto del concepimento, per vedere se hanno
la malattia oppure no. Si sono già avuti risultati molto importanti,
perchè, sia nella talassemia, che nella "Tay-Sachs", fino a vent'anni
fa, il numero di persone che nascevano con questa malattia era
mutevole, mentre invece adesso si è ridotta forse al 2% rispetto
all’origine. Un’enorme quantità di sofferenza umana è stata eliminata.
Questo grazie alla prevenzione. La prevenzione oggi non si limita alla
diagnosi nel portatore, ma si può fare la diagnosi anche
nell'embrione. E si può fare a molti livelli, perchè per esempio, una
delle tecniche che è stata proposta, e che è stata attuata su scala
molto piccola, perchè ancora molto complessa, è quella - qualora due
persone siano portatori dello stesso gene e vogliano avere un figlio -
di fare la fecondazione "in vitro". Con la fecondazione "in vitro" si
prendono le cellule-uovo dalla madre e lo spermatozoo dal padre, si
mescolano insieme nella provetta, si formano degli embrioni molto
primitivi che partono da una cellula, poi due, quattro, otto; quando
raggiungono il livello di otto cellule, è possibile prelevare una
cellula da questi embrioni, ed esaminarla, perchè le tecnologie che
abbiamo sono il risultato di queste ricerche fatte, fondamentalmente,
nell’ambito del "Progetto Genoma" e ci permettono di identificare un
gene ammalato in una sola cellula. Allora, siccome il gene si conosce
qualora c'è il gene ammalato, questo embrione non sarà messo
nell'utero della madre, sarà distrutto, se invece il gene è normale,
allora viene immesso. Allora in questo modo due persone che hanno un
rischio del 25% di avere un figlio con una malattia terribile,
possono, invece, con tutta tranquillità, avere un figlio normale. Come
dicevo, questa tecnica è stata usata solo in alcuni casi, specialmente
in Inghilterra, laddove c’erano parenti con "fibrosi cistica", una
malattia molto, molto grave. Forse una ventina di bambini sono stati
formati in questo modo e tutti sono normali. Più avanti, nella
gravidanza, c'è la diagnosi prenatale. Si prendono dei campioni dal
feto, o meglio, non dal feto stesso, ma dalle membrane che lo
circondano, dunque senza danneggiare minimamente il feto si fa
l'analisi in queste cellule. Si può vedere se il feto ha la malattia o
no. Lì naturalmente l'unica cosa da fare, se uno vuole evitare la
malattia, è l'aborto. Ma questi, insomma, sono problemi etici,
sociali, inevitabili; ma si può offrire la possibilità di evitare la
nascita di un bambino con una grave malattia. Molte volte si vede già
alla nascita se c’è una malattia genetica ma ci sono dei casi in cui
questo non si vede. Per esempio c'è una malattia, la "corea di
Huntington", che è una malattia del sistema nervoso centrale, molto
rara, per fortuna ma progressiva, terribile, che comincia verso i
quarant'anni o anche un po' oltre. La diagnosi si può fare in
qualunque momento. Se un bambino nasce da genitori, uno dei quali ha
la malattia, allora si può andare a vedere se il bimbo è fortunato o
disgraziato. Quello che si può fare in questo caso non è molto, perchè
ormai l'individuo è nato, ma, per lo meno, questo individuo avrà la
possibilità, quando cresce, di aggiustare la propria vita al proprio
destino. Invece di vivere nell’interrogativo “cosa sarà di me”,
sapendolo, potrà adattarsi.
10 - Il "Progetto Genoma" ha conseguito dei risultati importanti
soprattutto per quello che riguarda la diagnosi prenatale, ma non
solo. La terapia genica è un altro campo estremamente importante.
La terapia genica è la terapia possibile quando una persona nasce e ha
una malattia genetica. In fondo, una persona in queste condizioni ha
due alternative. In certi casi non c'è bisogno della terapia genica
perchè è possibile sopperire alla deficienza del gene in modo
artificiale. Un esempio di questo sarebbe l' “emofilia” in cui,
mancando le proteine per la coagulazione del sangue, l'individuo può
dissanguarsi facilmente. Queste proteine gli vengono somministrate. Al
giorno d'oggi, avendo isolato il gene, questo si fa in sistemi
artificiali. La proteina viene fatta, per cui non c'è pericolo di
infezioni da un individuo all'altro, come accadeva nel passato, quando
bisognava isolare queste proteine dal sangue di donatori. Questi sono
pochi casi, in generale, di quello che sembrerebbe la terapia più
generale, la terapia genica. Che significa introdurre nelle cellule
che sono menomate dalla deficienza del gene, una copia del gene
normale. Questo in linea di principio è un indirizzo molto buono, è un
indirizzo che si può dimostrare essere molto efficace in sistemi
sperimentali, in cellule in cultura. Non c'è dubbio che è possibile
compensare quasi tutti i casi per la deficienza di un gene, con
l’introduzione del gene normale. Quando però si fa nell'ammalato, la
cosa diventa molto diversa. Prima di tutto bisogna sapere quali sono
le cellule in cui il gene opera nell’ammalato. Un gene malato opera
generalmente in un ristretto numero di cellule. Per esempio c'è una
malattia ereditaria, che colpisce cellule del cervello. Come facciamo
a introdurre il gene nelle cellule del cervello? Questo finora non è
stato possibile. Ma d'altra parte ci sono delle altre malattie che
provocano immunodeficienza nei bambini, che muoiono se non sono
curati, che muoiono per infezioni entro pochi mesi di vita; in questo
caso, le cellule di cui hanno bisogno sono cellule del sangue. Allora
lì è possibile prendere le cellule del sangue, immettere il gene
normale in queste cellule e reimmettere le cellule nell' organismo. In
questo caso è stato provato che questa tecnica funziona. Ci sono
quattro bambini, finora, in tutto il mondo che sono stati curati in
questo modo e sopravvivono bene e non hanno problemi. Speriamo che
tutto continui bene. Ci sono stati altri tentativi. Molti tentativi in
corso per la “fibrosi cistica”, la “malattia di Duchenne”, che è una
distrofia muscolare, l' “emofilia”, di cui abbiamo parlato prima, e
molte altre, in cui si cerca per vedere se è possibile ottenere dei
risultati di questo tipo. Ci sono delle difficoltà notevoli. Una delle
difficoltà maggiori è questa: nell'organismo i geni sono autoregolati,
cioè un gene funziona solo quando ce n'è bisogno. Questo accade
perchè, se un gene funziona sempre, senza regolazione, questo eccesso
di funzione può essere dannoso. Questa autoregolazione, finora, non è
stato possibile ottenerla nella terapia genica. Noi sappiamo bene però
che questo è uno dei problemi e si cerca di lavorare in quella
direzione. Ci sono altri problemi, perchè il gene non può essere
immesso direttamente in queste cellule. Deve essere messo in un
vettore, in qualche cosa che lo possa trasportare nelle cellule. Anche
lì c'è scelta di molte possibilità. Ciascun vettore ha una funzione
diversa, delle proprietà diverse, e si cerca di vedere qual'è quello
che funziona meglio. Ci sono, insomma, un mucchio di problemi, un
mucchio di interrogativi, alcuni risultati definiti, molti risultati e
sistemi sperimentali, in animali. Perciò possibilità future, ce ne
sono e si può essere ottimisti, ma non bisogna nascondersi le gravi
difficoltà che ancora rimangono.
11 - C'è poi un ulteriore campo di applicazione e di indagine del
"Progetto Genoma", che tra l'altro è uno dei campi di cui Lei si
occupa con particolare attenzione. Si tratta del campo che ha a che
fare con i tumori. Quali sono i risultati definitivi e quelli invece
in via di definizione? Le chiedo una valutazione realistica: c’è la
possibilità di una risoluzione scientifica del problema?
Noi sappiamo oggi che il cancro è una malattia dei geni e conosciamo
già i meccanismi dei geni che portano al cancro. Magari non saranno
tutti, ma certo ne conosciamo un buon numero, per cui capiamo molto
bene come i geni portino al cancro. Quando il cancro si è formato,
sotto l'azione di questi geni, il cancro è lì, e quello che bisognerà
fare è combattere questo cancro dove ci sono molte alterazioni; e non
sono solo i geni che hanno portato al cancro, ma molti altri fattori.
Qui si ritorna alla vera ragione per cui avevo lanciato questo
progetto. E questo rimane sempre un interrogativo. Al giorno d'oggi,
già si studia per cercare di definire bene quali siano le alterazioni
precise di molti geni nel cancro, perchè l’idea è questa: se il cancro
è dovuto al mancato funzionamento di un certo numero di geni, in
aggiunta a questi, ce ne saranno molti altri, che sono anche alterati
in funzionamento, ma non contribuiscono al cancro, perchè, sa, se Lei
scombussola tutto il sistema genetico, se Lei scombussola cento geni,
due di questi sono quelli che provocano lo stato del cancro, gli altri
novantotto sono anch’essi scombussolati, ma sono lì per caso. Bisogna
arrivare a questo: identificare i geni cruciali. Ci sono già degli
indizi interessanti direi, perchè, per esempio, si vede che i geni che
sono responsabili per proteine che tengono le cellule legate insieme
all'organismo, sono molto importanti. Se queste proteine che tengono
insieme non funzionano o se mancano, allora il cancro si sviluppa; ma
se in queste cellule del cancro si immette questo gene, che permette
alle cellule di riattaccarsi, esse perdono l'attributo canceroso.
Questo naturalmente si fa in culture, in sistemi sperimentali; bisogna
ora vedere se ciò è trasferibile al sistema del cancro umano. Ci sono
perciò molte direzioni possibili. In fondo la terapia genica al
momento, per cercare di migliorare l'estrazione del cancro umano, è
fatta di molto lavoro sperimentale; i tentativi nell'uomo sono molto
limitati perchè si vedono ancora le difficoltà, ma si sta cominciando
a procedere anche sull'uomo. Ci sono un certo numero di situazioni
sperimentali, cliniche, per vedere cosa si può fare.
12 - Un'ultima questione. Secondo Lei, esistono dei rischi reali,
che possono derivare da una eventuale e completa mappatura dell'essere
umano? Intendo dire: Lei prima faceva riferimento, per esempio, a un
collegamento tra la genetica e il comportamento umano. Ora la
mappatura è una definizione della identità teorica completa dell'uomo.
Questa rischia di essere poi, sottoposta a eventuali manipolazioni?
Lì bisogna fare attenzione perchè bisogna distinguere tra quelle che
sono le possibilità, un po' fantasiose, e quella che invece è la
realtà, le possibilità reali. Questo che Lei mi sottopone, direi, è
una possibilità fantasiosa. Le ragioni sono molte. Prima di tutto noi
non conosciamo ancora i geni responsabili. Da quello che si sa
possiamo inferire che ce ne saranno magari molti che collaborano nel
determinare una certa caratteristica. Pertanto già conoscere diventa
un problema, perchè i nostri metodi sono molto buoni per identificare
geni che lavorano da soli, che hanno una conseguenza diretta ma,
quando ce ne sono parecchi che collaborano, diventa molto, molto
difficile. Questa la difficoltà di identificare è una. Il giorno che
siano noti, come sarà possibile intervenire, se già troviamo così
difficile intervenire nel caso che ci sia un gene che non funziona
bene? E' concepibile arrivare a modificare dieci, venti geni, e
specialmente, poi, i geni che operano nel cervello dove, naturalmente,
tutte le possibilità di intervento sono molto, molto più basse. E’ per
questo che credo che non bisogna pensare a questa possibilità. E' una
possibilità che bisogna magari tenere presente, con lo sviluppo delle
conoscenze. Se le conoscenze vanno in quella direzione, bisogna
tenerla presente sempre di più. Al giorno d'oggi, direi, non ha
nessuna possibilità realistica. Quello che ha possibilità realistica,
invece, sono difficoltà di altro tipo. Per esempio, le possibilità di
discriminazione in due campi: uno è il campo dell'impiego, l'altro è
il campo dell'assicurazione. Nel campo dell'impiego, ci sono degli
impieghi che comportano esposizione a sostanze tossiche nelle
industrie di vario tipo; qui si può dire che se si sa che uno ha un
gene che lo rende esposto, diventa non impiegabile in questo tipo di
industrie. Ma non bisogna esagerare perchè ogni gene che rende una
persona suscettibile, lo fa per una determinata sostanza, un piccolo
gruppo di sostanze, non per altre. Così questa persona non sarebbe
impiegabile in un tipo di industria, ma sarebbe impiegabile in molte
altre industrie. C'è la possibilità ma non bisogna esagerare. Nel
campo dell'assicurazione forse la situazione è più grave, perchè, se
le debolezze, diciamo, genetiche delle persone, fossero pubbliche e le
Compagnie d’ Assicurazione le conoscessero, allora queste potrebbero
determinare chi è assicurabile e chi non è assicurabile, sulla base di
queste conoscenze. Questo è un problema reale e io penso che l'unica
cosa è che ci debba essere una opportuna legislazione, una
legislazione che, o tiene queste conoscenze segrete - voglio dire che
questa non è nemmeno un'attitudine buona. Oppure direi che la
legislazione deve impedire alla Società di Assicurazione di tener
conto di queste caratteristiche individuali. Dopo tutto, se uno nasce
con una menomazione genetica non ne ha nessuna colpa; è, diciamo,
un'ingiustizia genetica, come io la chiamo, che capita, può capitare a
qualunque persona. Siccome può capitare a qualunque persona, il suo
peso deve essere suddiviso tra tutti. Questo si può fare appunto con
l'Assicurazione, che non tiene conto di queste differenze, in maniera
che se la persona poi muore presto, è menomata, eccetera,
l'Assicurazione interviene e tutti pagano, non solo la persona.
Insomma, adotterei un principio generale: che ci sia cioè una
responsabilità pubblica per compensare le conseguenze della
ingiustizia genetica.
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