Il genoma: la scoperta e l'esplorazione



u Introduzione

Il problema dell’ereditarietà dei caratteri ha affascinato l’uomo fin dai tempi antichi. Da un lato ci si rendeva conto che spesso i figli assomigliavano ai genitori, dall’altro le eccezioni erano numerose e la trasmissione nelle varie generazioni pareva sfuggire ad ogni regola. Nella scienza, e anche nella pratica quotidiana, la capacità di predire un fenomeno è una misura della nostra comprensione di quello che sta succedendo e della bontà di una teoria esplicativa, pertanto l’incapacità di fare predizioni dimostrava che la trasmissione dei caratteri era fuori dal nostro controllo. Malgrado ciò, frasi come "è tutto suo padre (madre)" o "ha ereditato il carattere di sua madre (padre)" sono di dominio comune e testimoniano che secondo la credenza diffusa non solo i caratteri fisici ma anche quelli psicologici si possono ereditare, almeno in parte, dai genitori. In realtà ancora oggi non sappiamo quante di queste credenze siano difendibili sul piano scientifico.

 u Dai caratteri al codice

La nascita della genetica come scienza fu merito di un oscuro abate di Brno, in Cecoslovacchia, Gregorio Mendel. Per primo Mendel ritenne che la trasmissione dei caratteri ereditari potesse essere studiata in maniera scientifica, e che i risultati degli incroci genetici potessero essere predetti, sia pure su base statistica. Per carattere si intende in questo caso qualsiasi aspetto di un determinato organismo che può essere rilevato dall’analisi, sia esso la semplice osservazione a occhio nudo o un complesso test biochimico. Spesso si usa l’aggettivo fenotipico, dal greco fainw, appaio. Pertanto il fenotipo è quello che appare, quello che noi vediamo, ad occhio nudo o tramite sofisticate apparecchiature. La grande concezione di Mendel fu che il fenotipo fosse causato da un genotipo, di cui non era possibile avere diretta esperienza, ma che poteva essere dedotto dall’analisi della trasmissione dei caratteri fenotipici.

 u Una nuova scienza

Mendel si avvalse per le sue analisi di un sistema, quello dei suoi famosi piselli, che gli era relativamente facile da analizzare. I suoi piselli erano tutti della stessa specie, ma potevano variare per alcuni caratteri, ad esempio alcuni potevano essere rugosi e altri lisci. Egli ebbe la grande intuizione che i geni, da cui dipendevano i caratteri, erano presenti in duplice copia, e che alcuni potessero essere dominanti e altri recessivi. Sulla base di queste assunzioni egli fu in grado di predire, in una determinata popolazione di piselli, quanti piselli sarebbero risultati rugosi e quanti lisci: la genetica diventava misurabile e capace di predizioni, in una parola diventava scientifica.

 u Le basi della rivoluzione biologica

Ma, come talora capita, le idee che Mendel espose nel 1865 in una memoria scientifica, e che oggi vengono ricordate come le tre leggi di Mendel, erano troppo avanzate per i suoi tempi. Darwin e Wallace avevano esposto le loro idee sull’evoluzione della specie nel 1859, ma la genetica era rimasta fuori dalle loro teorie. Curiosamente, nello stesso 1865 in una cantina di un castello di Tubinga, Friedrich Miescher aveva isolato dai nuclei delle cellule una strana sostanza viscosa che aveva chiamato nucleina, per sottolineare che era stata estratta dai nuclei. Oggi questa sostanza viene chiamata DNA, acido desossiribonucleico, e ha conquistato un posto nell’immaginario collettivo, ma allora, come accadde per le leggi di Mendel, anche il DNA venne dimenticato.

Le leggi di Mendel vennero riscoperte all’inizio del secolo successivo da vari scienziati. Rapidamente l’analisi genetica si impose e trovò anche il suo modello principe, che non ha ancora abbandonato oggi: la Drosophila melanogaster, il moscerino della frutta. Su questa base si cominciò ad assegnare a vari caratteri sia nelle piante che negli animali, un gene ben definito (un locus). Ma vi era un grande problema, questi geni rimanevano comunque qualcosa di vago, si potevano trattare con l’analisi statistica, ma non erano direttamente osservabili e la loro natura rimaneva elusiva.

 u Che cosa sono i geni?

Così si cominciò a pensare a cosa fisicamente fossero questi geni. Lo studio della cellula aveva portato a concludere che i geni erano localizzati in particolari strutture a bastoncello che furono chiamati cromosomi. Questi cromosomi erano costituiti di proteine e di DNA, il composto isolato da Miescher. Gli scienziati cominciarono a discutere se i geni fossero proteine o DNA. Per lunghi anni, l’opinione più accettata fu che i geni fossero proteine. Le proteine in effetti sembravano piω adatte a svolgere questo ruolo, erano composte da 20 aminoacidi e potevano avere strutture diversissime. Il DNA, al contrario, era composto solo da quattro costituenti che si ripetevano in maniera abbastanza monotona: non sembrava pertanto essere portatore di tutta la variabilità che doveva essere associata ai geni. Ma nel 1944 Avery e i suoi collaboratori alla Rockefeller University di New York dimostrarono che i geni erano composti proprio da DNA. Meno di dieci anni più tardi, nel 1953, James Watson e Francis Crick a Cambridge, utilizzando i dati forniti da Rosalind Franklin, che lavorava nel laboratorio di Maurice Wilkins a Londra, proposero un modello di DNA che spiegava in maniera semplice ed elegante come questa molecola potesse essere la base dell’ereditarietà. Il DNA era composto da una doppia elica, in cui le quattro molecole costituenti (nucleotidi) erano sempre appaiate a due a due in maniera complementare: se su una elica c’era una timina (T), sull’altra doveva esserci una adenina (A); se c’era una citosina (C), sull’altra doveva esserci una guanina (G). La proprietà principe dell’ereditarietà, e cioè quella di produrre copie uguali a se stesse era cosμ facilmente spiegabile: se le due catene si separavano, ognuna di esse poteva fungere da stampo per la produzione dell’altra. Da una doppia catena si ottenevano così due doppie catene, si duplicava cioè il materiale originario. I geni erano diventati qualcosa di preciso, di fisicamente identificabile, qualcosa che poteva venir analizzato con i metodi della chimica e della fisica moderna.

 u Inizia l'era genetica

Da questa proposta di Watson e Crick inizia l’era della genetica, che, con una serie di scoperte stupefacenti, è giunta dopo 50 anni a permeare la vita di ogni giorno e a provocare accesi dibattiti sulle sue applicazioni non solo alla specie umana ma anche ad animali e piante manipolati geneticamente. Oggi anche i media parlano di Progetto Genoma, cellule staminali, embrioni manipolati, organismi geneticamente modificati, animali transgenici, mentre Bill Clinton e Tony Blair, rispettivamente Imperatore del Mondo e Duca d’Inghilterra, annunciano che grazie agli sforzi di Stati Uniti e Regno Unito il Genoma Umano è stato completamente sequenziato. Come un tempo re e mecenati favorivano arti e scienze, oggi i governi dei paesi progrediti legano i loro destini alle scoperte della genetica. Perchè ne hanno compreso l’importanza.

 u Il Genoma Umano

Il Genoma Umano può essere definito da vari punti di vista. Da un punto di vista chimico non è altro che il DNA caratteristico della nostra specie. Dal punto di vista della scienza dell’ereditarietà è l’insieme dei geni necessari per riprodurre organismi tutti molto simili tra loro che appartengono alla specie denominata Homo sapiens sapiens. Dal punto di vista biologico è il meccanismo che presiede alla produzione di tutte le proteine che formano le nostre cellule e che consentono il corretto funzionamento delle cellule e dell’intero organismo. Dal punto di vista evolutivo è il substrato su cui ha agito la selezione naturale per produrre tutta la variabilitè dei viventi, fino a consentire l’apparizione sulla terra della nostra specie.

 u Il software della vita

Ma, forse, nell’epoca in cui tutti siamo circondati da computer e dipendiamo sempre di più da software sofisticati, il Genoma Umano è una serie di istruzioni da cui tutte le nostre manifestazioni dipendono. Quando uno spermatozoo si unisce ad una cellula uovo, ognuna delle due cellule porta in dote mezzo Genoma, e la loro fusione dà luogo alla formazione di un nuovo Genoma Umano, mai precedentemente apparso sulla faccia della Terra. Questa prima cellula comincia ad eseguire l’intero set di istruzioni contenute nel Genoma, costruendo una seconda cellula, poi altre due e così via, fino ad iniziare a produrre tessuti, organi e l’intero organismo. Man mano che questo processo si svolge, alcune istruzioni vengono attivate, altre spente, nuovamente riaccese, e così via. Tutto lo sviluppo embrionale e fetale dipende da questa perfetta esecuzione di istruzioni da cui dipende non solo il buon funzionamento della cellula, ma anche la costruzione della cellula stessa. Si tratta, al momento, dell’unico software che contiene in se stesso le istruzioni per la produzione del suo hardware, l’organismo stesso.

Ma bisogna fare attenzione. Questa del Genoma come computer è una metafora utile per facilitare la comprensione del procedimento che oggi ci appare ragionevolissima in quanto siamo immersi in un mondo di informatica. Ma non è detto che un domani questa metafora non si riveli fallace. Nel corso della storia della biologia, gli scienziati della vita hanno sempre cercato di spiegare i fenomeni del vivente tramite la scienza più avanzata dell’epoca. Basti pensare al meccanicismo settecentesco che, basato, appunto, sulla meccanica, veniva invocato per spiegare tutti i fenomeni biologici, ma che si rivelò presto come inadeguato. Bisogna pertanto sospettare che anche questa metafora odierna si possa rivelare in un futuro altrettanto deficitaria, perchè i fenomeni del vivente sono più complessi di quello che sospettiamo oggi. Usiamo pertanto questa metafora, ma con cautela.

 u I bachi del programma...

Resta tuttavia il fatto che se una di queste istruzioni è errata il sistema ne soffre, il programma potrebbe non venir eseguito o alcune parti di esso potrebbero essere difettose. Come ci si può aspettare, la metafora del computer si estende anche al malfunzionamento del Genoma. Un’istruzione sbagliata, cioè un gene alterato, provoca un difetto dell’esecuzione del programma che può, come è facilmente prevedibile, avere effetti disastrosi. Se il gene contiene un’istruzione indispensabile per il metabolismo cellulare, cioè se ha un ruolo vitale per l’organismo, l’intero sviluppo dell’embrione e del feto potrebbe venir impedito, e l’effetto dell’istruzione difettosa sarà letale: il nuovo organismo non vedrà mai la luce e verrà abortito. Ma se l’istruzione (gene) in oggetto riguarda solo alcuni aspetti di alcune cellule, il bambino potrà vedere la luce ma sarà portatore di una malattia genetica, che potrà manifestarsi subito alla nascita o anche dopo parecchi anni.

 u ... e le contromisure naturali

Proprio per questo motivo, cioè per il danno che può derivare all’organismo, l’informazione genetica nel Genoma è ridondante. Con poche eccezioni, ogni gene è presente in due copie e, pur essendoci molte malattie in cui basta che una sola copia sia alterata per avere un grave difetto, in molti casi è necessario che ambedue le copie siano difettose. Si parla di malattie dominanti e recessive, così come Mendel aveva parlato di geni dominanti e recessivi. Queste malattie, in genere, vengono trasmesse di genitore in figlio, e per questo le malattie genetiche sono generalmente ereditarie, anche se in alcuni casi l’istruzione alterata non è presente nei genitori, ma insorge solamente in una delle loro cellule germinali.

 u Le cellule impazzite

Nei casi di cui abbiamo parlato sinora, abbiamo assunto che il gene difettoso (l’istruzione errata) fosse presente nella prima cellula dell’embrione e che essa sia poi passata a tutte le cellule dell’organismo, in quanto, con la duplicazione del Genoma, che avviene ad ogni divisione cellulare, ogni cellula eredita la copia sbagliata. Ma è possibile anche immaginare che il difetto in un gene insorga invece in una cellula sola dell’organismo adulto. Sappiamo che questo avviene ogni giorno in molte delle nostre cellule, senza che questo provochi grande disturbo, perchè la maggior parte di queste cellule può venir eliminata e sostituita da altre normali. Ma sappiamo anche che alterazioni in particolari geni possono essere estremamente dannose. E' quello che avviene nei tumori, cioè nel cancro, la cui causa si trova in un’alterazione di un piccolo numero di geni di particolare importanza per la vita della cellula stessa, che provocano una crescita eccessiva di una cellula che giunge a sopraffare le cellule vicine e a diffondersi poi a distanza (metastatizzazione), provocando così la morte dell’individuo.

u L'importanza del Progetto Genoma

Si capisce quindi come il Progetto Genoma, che nel 1986, quando il dibattito iniziò, si era proposto di individuare tutti i geni del nostro organismo, sia di grande importanza concettuale, in quanto ci aiuterà a comprendere i meravigliosi fenomeni che presiedono allo sviluppo e al funzionamento del nostro organismo, ma sia anche di grande interesse dal punto di vista medico perchè ci permetterà di comprendere quali sono le istruzioni alterate che causano questi grandi gruppi di malattie, quelle genetiche e quelle tumorali, con la speranza, in futuro, di poter giungere a qualche soluzione terapeutica, sia essa tradizionale o basata sulle nuove tecnologie dell’ingegneria genetica quali ad esempio la terapia genica.