Insulina    Il diabete

insulina  s.f. (dal lat. insula, isola). Ormone di natura proteica secreto dalle isole di Langerhans del pancreas e dotato di potere ipoglicemizzante. (La sintesi completa dell'insulina umana è stata realizzata nel 1966 negli USA.)

u Fisiologia

L'insulina, scoperta nel 1921 da F. Banting in collaborazione con Macleod, Best e Collip, è un fattore fondamentale del meccanismo regolatore della glicemia negli animali e nell'uomo. Questo è il risultato del bilancio fra il glucosio assorbito con la digestione, quello assunto dai tessuti e quello depositato nel fegato sotto forma di glicogeno ed è controllato da fattori nervosi, soprattutto dall'interazione di numerose ghiandole endocrine: l'ipofisi anteriore, i surreni (ormoni corticali e adrenalina), la tiroide e la parte endocrina del pancreas, la quale secerne, oltre all'insulina, anche il glucagone. Fra questi fattori ormonali la sola insulina ha azione ipoglicemizzante, mentre gli altri svolgono un'azione antagonistica pur con meccanismi diversi. L'insulina secreta dalle cellule di tipo b delle isole di Langerhans è una proteina di struttura chimica nota, risultante dalla polimerizzazione di più unità elementari costituite ciascuna da cinquantun radicali amminoacidi riuniti in due catene (fenilalanina, treonina, acido glutammico, tirosina, leucina, arginina, serina, valina, cisteina, istidina, alanina, prolina, glicocolla, lisina, glutammina, asparagina, isoleucina). Fisiologicamente deprime il tasso di glucosio ematico in quanto stimola l'assunzione di questo da parte dei tessuti e ne rallenta l'immissione nel torrente circolatorio. Ciò è dovuto rispettivamente a un deposito di glucosio nel fegato e nei muscoli, a un aumento dell'ossidazione cellulare nonchè della conversione in acidi grassi, e a una diminuita produzione di glucosio.

La secrezione dell'insulina è a sua volta controllata dalla glicemia ed è ulteriormente regolata da una fine innervazione vegetativa a livello del pancreas endocrino. Un eccesso di insulina si può osservare in concomitanza di adenomi delle isole di Langerhans (iperinsulinismo); una tipica deficienza di insulina può essere invece dovuta all'insufficienza delle isole medesime, che è una delle cause del diabete mellito.

La sintesi dell'insulina è una delle grandi realizzazioni della moderna chimica organica.

La molecola dell'insulina è formata da due catene polipeptidiche: le catene A e B, contenenti rispettivamente 21 e 30 amminoacidi, unite da due ponti disolfuro. Un terzo ponte disolfuro si trova all'interno della catena A, che prende, per questo motivo, una forma cilindrica (formula stabilita da F. Sanger nel 1955).

Da principio si era riusciti a sintetizzare le due catene corrispondenti a tre tipi d'insulina, ovina, bovina e umana. La combinazione di una catena sintetica A con una catena naturale B ha condotto alla formazione di insuline ibride e poi alla sintesi totale di insulina di bue.

Infine, nel 1966, è stata realizzata la sintesi completa dell'insulina umana a partire da due catene sintetiche A e B (P. G. Katsoyannis a Brookhaven). Metodi di preparazione sempre più perfezionati hanno permesso di ottenere insulina con un alto rendimento.

L'insulina (prodotta nel ratto da due geni non allelici) viene sintetizzata in forma di proinsulina, cioè di una singola catena polipeptidica con una estensione di 23 amminoacidi alla estremità NH2terminale, che rappresenta la “sequenza segnale” per mezzo della quale l'ormone viene secreto nel reticolo endoplasmatico cellulare e poi veicolato all'esterno. La proinsulina contiene un peptide di 30-34 amminoacidi che connette quelli che diventeranno i frammenti A e B della molecola matura e che viene rimosso dalla molecola per ottenere la forma attiva dell'ormone; tridimensionalmente l'insulina si presenta con un core (nocciolo) idrofobico centrale circondato da due superfici principali anch'esse idrofobiche. Nei granuli delle cellule pancreatiche endocrine si trova sotto forma di esameri complessati con due atomi di zinco che originano grossi cristalli i quali costituiscono il contenuto dei granuli delle cellule b. Al contrario del glucagone l'insulina, date le sue maggiori dimensioni, prende contatto con il recettore delle membrane delle cellule bersaglio nella conformazione “adatta” per svolgere la sua azione. La molecola del recettore è stata identificata in una glicoproteina di membrana che espone, in un'area di 20x20 Ε, una superficie concava nella quale la molecola dell ormone si “incastra”. E' soprattutto la conformazione tridimensionale della molecola importante per la stimolazione del recettore; infatti da tempo si conoscono nell'uomo attività insulino-simili (distinguibili antigenicamente dall'insulina vera e propria) che strutturalmente richiamano la forma della proinsulina, con la sola differenza che il peptide di collegamento tra A e B è più corto (12 AA) e che la molecola ha un estensione di 8 AA all'estremità carbossilica; sia in soluzione sia in cristalli questi fattori insulino-simili si comportano come le vere molecole di insulina.

u Farmacologia

Gli  effetti della somministrazione di insulina nell'animale normale e nell'uomo sano sono determinati dall'ipoglicemia, che si ripercuote immediatamente in una sofferenza cerebrale e in sintomi nervosi, poichè il glucosio circolante è l'unica fonte di energia per il tessuto cerebrale, e nelle conseguenti reazioni iperglicemizzanti dell'organismo, coordinate dalla costellazione ormonale degli antagonisti dell'insulina già citati. I sintomi nell'uomo sono rappresentati da sensazione di fame, poi di fatica, angoscia, tremori, turbe vascolari e neurovegetative in genere e arrivano talvolta a fenomeni cerebrali con convulsioni e coma. Queste proprietà permettono diversi impieghi terapeutici dell'insulina: l'indicazione principale è nel diabete dove regola la glicemia patologicamente aumentata e migliora l'utilizzazione del glucosio da parte dell'organismo. Esiste però un problema di dosaggio, che deve tener conto della gravità dell'iperglicemia e deve essere bilanciato con il tenore dietetico del malato; dosi eccessive possono provocare crisi ipoglicemiche gravi, mentre un trattamento insufficiente espone al rischio del coma diabetico. Svolgendo anche un azione di risparmio sul metabolismo lipidico, oltre che di stimolo della fame, l'insulina è utilizzata nella cura delle magrezze.

Inoltre la sua azione sul sistema nervoso è sfruttata in psichiatria per attuare cicli di terapia di shock in analogia con le altre terapie d'urto (elettroshock). L'insulina viene preparata dal pancreas di animali di macello (bue, cavallo, maiale, ecc.). E' solubile nell acqua ed è stabile in ambiente acido; viene scissa dagli enzimi proteolitici, perciò è inattiva per via orale. Si somministra quindi per via sottocutanea avendo cura di usare preparazioni “ritardo” (in associazione con protammina, sospensioni di cristalli, ecc.) poichè l'effetto dell'insulina pura è rapido e transitorio. La combinazione con lo zinco è un composto stabile e particolarmente attivo.